มีการตั้งถิ่นฐานในจังหวัดศรีสะเกษมาแต่สมัยก่อนประวัติศาสตร์ จนเกิดพัฒนาการที่เข้มข้นในสมัยอาณาจักรขอมซึ่งได้ทิ้งมรดกทางวัฒนธรรมหลายประการไว้ เช่น ปราสาทหินและปรางค์กู่ ครั้นในสมัยอาณาจักรอยุธยาตอนปลาย ได้มีการยกบ้านปราสาทสี่เหลี่ยมโคกลำดวน(บริเวณใกล้ ๆ ปราสาทกุด หรือปราสาทสี่เหลียมโคกลำดวน วัดเจ็ก อำเภอขุขันธ์ ในปัจจุบัน) เป็นเมืองขุขันธ์ [5][8][9] พ.ศ. 2449 ได้มีการย้ายเฉพาะ ศาลากลางเมืองขุขันธ์ จากที่ตั้งเดิม คืออำเภอเมืองขุขันธ์ ไปตั้งบริเวณศาลากลางเมืองศีร์ษะเกษ แต่ยังคงใช้ชื่อ ศาลากลางเมืองขุขันธ์ ส่วนพื้นที่ อำเภอเมืองขุขันธ์  เมืองขุขันธ์  ประเทศสยาม ยังอยู่ที่ตั้งแห่งเดิม โดยเหตุผลที่ย้ายเฉพาะ ศาลากลางเมืองขุขันธ์ จากที่ตั้งเดิมก็เพื่อความมั่นคง กล่าวคือ

พื้นที่ซึ่งจะยกฐานะหรือตั้งเป็นจังหวัด มักจะไม่ตั้งในพื้นที่ติดพรมแดนของประเทศเพื่อนบ้าน
เพื่อป้องกันการแสวงหาเมืองขึ้นของประเทศมหาอำนาจผู้ล่าเมืองขึ้น โดยเฉพาะประเทศฝรั่งเศส เป็นต้น
เพื่อรองรับความเจริญที่จะเกิดขึ้นในอนาคต โดยเฉพาะยุคนั้น จะสร้างเส้นทางรถไฟจากโคราชสู่ปลายทางอุบลราชธานี
เพื่อให้ห่างไกลจากการรบกวนของผู้ที่ยังเคารพศรัทธาท้าวบุญจันทร์(น้องชายเจ้าเมืองขุขันธ์ท่านที่ ๙) ที่ถูกกล่าวหาว่าเป็นกบฎซึ่งถูกปราบและเสียชีวิต
พ.ศ. 2459 ตรงกับวันที่ วันที่ 19 พฤษภาคม 2459 ร. 6 ทรงพระกรุณาโปรดเกล้าฯ ให้เปลี่ยนคำว่า "เมือง" เป็น "จังหวัด" ผู้ว่าราชการเมือง เรียกว่า "ผู้ว่าราชการจังหวัด" เมืองขุขันธ์ จึงเปลี่ยนนามจากเดิมเป็น จังหวัดขุขันธ์

ประกาศเรื่องเปลี่ยนชื่ออำเภอ พ.ศ. 2460 เน้นจังหวัดขุขันธ์

ราชกิจจานุเบกษา ประกาศเรื่องเปลี่ยนชื่ออำเภอ พ.ศ. 2460 เน้นจังหวัดขุขันธ์
พ.ศ. 2460 พื้นที่ของ อำเภอเมืองขุขันธ์  จังหวัดขุขันธ์ ประเทศสยาม  ยังคงอยู่ที่ตั้งเดิม แต่ต่อมาวันที่ 29 เมษายน 2460 อำเภอเมืองขุขันธ์   ถูกเปลี่ยนชื่อเป็น อำเภอห้วยเหนือ และอำเภอเมืองศีร์ษะเกษ ถูกเปลี่ยนชื่อเป็น อำเภอศีร์ษะเกษ (ที่มา : ราชกิจจานุเบกษาเล่ม 34 หน้า 40 วันที่ 29 เม.ย. 2460)

พระราชกฤษฎีกา เปลี่ยนนามจังหวัด และอำเภอบางแห่ง พุทธศักราช ๒๔๘๑

พระราชกฤษฎีกา เปลี่ยนนามจังหวัด และอำเภอบางแห่ง พุทธศักราช ๒๔๘๑
พ.ศ. 2481 เปลี่ยนชื่อจังหวัดขุขันธ์ เป็นชื่อ จังหวัดศีร์ษะเกษ เปลี่ยนชื่อ อำเภอห้วยเหนือ เป็นชื่อ อำเภอขุขันธ์ ตั้งแต่วันที่ 14 พฤษจิกายน 2481 เป็นต้นมา

แหล่งท่องเที่ยวและสถานที่สำคัญในจังหวัดศรีสะเกษ เช่น อุทยานแห่งชาติเขาพระวิหาร ผามออีแดง สวนสมเด็จพระศรีนครินทร์ ศรีสะเกษ ปรางค์กู่ ปราสาทสระกำแพงน้อย ปราสาทสระกำแพงใหญ่ ปราสาทเยอ ปราสาทบ้านปราสาท ปราสาทโดนตวล บึงนกเป็ดน้ำไพรบึง เขตรักษาพันธุ์สัตว์ป่าพนมดงรัก และเขตรักษาพันธุ์สัตว์ป่าห้วยศาลา[3] ส่วนด้านเศรษฐกิจนั้นพึ่งพาเกษตรกรรมเป็นหลัก พืชเศรษฐกิจที่สำคัญ คือ ข้าวหอมมะลิ ผลไม้ เช่น ทุเรียน และเงาะ พืชสวน เช่น หอมแดง กระเทียม และยางพารา[5] ตลอดจนพืชไร่ เป็นต้นว่า มันสำปะหลัง และถั่วลิสง [