ยุคก่อนประวัติศาสตร์และสมัยโบราณ
ดินแดนไดโนเสาร์: พบฟอสซิลไดโนเสาร์และร่องรอยสิ่งมีชีวิตในยุคดึกดำบรรพ์หลายล้านปีก่อน
อารยธรรมโบราณ: มีการขุดพบเครื่องมือยุคสำริดและยุคเหล็ก และเคยอยู่ภายใต้อิทธิพลของอาณาจักรทวารวดีและอาณาจักรขอมในช่วงพุทธศตวรรษที่ 13-18
การก่อตั้งเมือง (สมัยรัตนโกสินทร์)
พ.ศ. 2340: รัชกาลที่ 1 โปรดเกล้าฯ ยกฐานะบ้านบึงบอนขึ้นเป็น "เมืองขอนแก่น" และแต่งตั้ง ท้าวเพียเมืองแพน เป็น "พระนครศรีบริรักษ์" เจ้าเมืองคนแรก
ที่มาของชื่อ: มาจากตำนานท่อนไม้ (ขอน) ของต้นพะยูงขนาดใหญ่ที่ล้มลงแล้วเหลือเพียงแกนไม้ (แก่น) ซึ่งชาวบ้านนำมาตั้งเป็นชื่อหมู่บ้านว่า "บ้านขอนแก่น"
การย้ายที่ตั้งเมือง: เมืองขอนแก่นมีการย้ายที่ทำการถึง 6 ครั้ง เนื่องด้วยเหตุผลด้านความอุดมสมบูรณ์ของน้ำและภัยสงคราม ก่อนจะมาตั้งอยู่ที่บ้านเมืองเก่า (ต.เมืองเก่า ในปัจจุบัน) เมื่อปี พ.ศ. 2442
ยุคพัฒนาเป็นศูนย์กลางภูมิภาค
พ.ศ. 2459: เปลี่ยนคำเรียกจาก "เมืองขอนแก่น" เป็น "จังหวัดขอนแก่น"
ทศวรรษ 2500: เริ่มมีการพัฒนาเมืองขนานใหญ่ตามแผนพัฒนาเศรษฐกิจและสังคมแห่งชาติ โดยมีการก่อตั้ง มหาวิทยาลัยขอนแก่น (KKU) ในปี พ.ศ. 2507 เพื่อเป็นศูนย์กลางการศึกษาของภาคอีสาน
ปัจจุบัน: ขอนแก่นได้รับการยกฐานะเป็นหนึ่งใน หัวเมืองหลักของภาคอีสาน (Big 4) และเป็นศูนย์กลางด้านการคมนาคม การศึกษา การแพทย์ และอุตสาหกรรมไหมมัดหมี่